Ce que le guide des BPF demande : enregistrer, investiguer, agir, vérifier
En France, les bonnes pratiques de fabrication des médicaments à usage humain sont fixées par la décision du 29 décembre 2015 modifiée ; le guide publié par l’ANSM, dont la dernière version date du 20 juin 2024, suit la numérotation du guide européen (EudraLex, volume 4). Son chapitre 1, consacré au système qualité pharmaceutique, demande que toutes les déviations significatives soient enregistrées de façon détaillée et examinées, dans le but d’en déterminer la cause et de mettre en œuvre des actions correctives et préventives appropriées (point 1.8).
Le point 1.4 précise l’exigence : « un niveau approprié d’analyse des causes principales doit être appliqué pendant l’investigation des déviations, des défauts potentiels de produit et autres problèmes », niveau déterminé selon les principes de la gestion du risque qualité. Quand la cause véritable ne peut être trouvée, on traite la plus probable. Une erreur humaine retenue comme cause doit être justifiée, après s’être assuré qu’aucun problème de procédé, de procédure ou de système n’a été négligé. L’efficacité des CAPA décidées en réponse aux investigations est surveillée et évaluée. La revue qualité annuelle des produits reprend enfin toutes les déviations significatives, leurs investigations et l’efficacité des CAPA qui en sont issues (point 1.10).
L’ICH Q10, reproduite dans la partie III du guide, donne le cadre du système : des CAPA issues des réclamations, des refus, des non-conformités, des rappels, des déviations, des écarts d’audit et d’inspection et des tendances ; une investigation structurée ; un effort et une documentation proportionnés au risque, selon l’ICH Q9 ; et, à côté, un système de gestion des changements. Le guide ne fixe pas la méthode d’analyse. Les outils sont ceux de l’industrie (cinq pourquoi, Ishikawa, 8D), que décrit notre guide sur le traitement d’une non-conformité ; ce qui suit porte sur ce que les BPF y ajoutent.
Déclarer et qualifier : les premières heures d’une déviation
Le glossaire de la partie II du guide définit l’écart comme une déviation par rapport à une instruction approuvée ou à un standard établi. La personne qui le constate le déclare tout de suite : ce qui était attendu (procédure, dossier de lot, spécification), ce qui a été observé, les lots, équipements et locaux concernés, les mesures immédiates prises (arrêt, mise en quarantaine, isolement). Le lot concerné attend : la personne qualifiée qui certifie un lot doit connaître et prendre en compte toute déviation susceptible d’avoir un impact sur la conformité aux BPF ou à l’autorisation de mise sur le marché (annexe 16).
Vient la qualification, par l’assurance qualité. Les systèmes qualité classent couramment les déviations en mineures, majeures et critiques : ce classement n’est pas écrit dans le guide, il traduit en pratique l’exigence de proportionnalité. Il décide de la profondeur de l’investigation, de qui l’approuve et du délai que votre procédure se fixe.
Une autre question se pose dès ce moment : la déviation est-elle aussi un défaut qualité à déclarer ? L’ANSM définit le défaut qualité comme une non-conformité aux spécifications du dossier d’AMM ou une déviation par rapport aux BPF. En application des articles R. 5124-55 et L. 5121-5 du Code de la santé publique, l’industriel déclare sans délai à l’Agence tout incident qualité survenu sur un médicament commercialisé ou fabriqué en France et susceptible d’entraîner un risque pour la santé publique. La fiche comporte deux volets, remplis par le pharmacien responsable ou la personne qualifiée : le premier sans délai, sur les lots concernés ; le second dans les trente jours au plus, avec les premiers éléments d’investigation et les éventuelles CAPA. Le chapitre 8 du guide demande en outre d’informer dans les meilleurs délais toutes les autorités compétentes concernées d’un défaut qualité confirmé pouvant entraîner un rappel ou une restriction de distribution.
L’investigation : l’impact sur les lots d’abord, la cause ensuite
L’investigation répond à deux questions, dans cet ordre. La première est l’impact : sur la qualité, la sécurité et l’efficacité des lots concernés, sur les autres lots qui partagent l’équipement, la matière ou l’étape, et sur le programme de stabilité. C’est d’elle que dépend le sort du lot. L’annexe 16 permet à la personne qualifiée d’envisager la certification d’un lot qui a connu une déviation inattendue, à condition que les spécifications enregistrées soient respectées, que la déviation ait fait l’objet d’une enquête approfondie et que sa cause principale soit corrigée, et qu’une évaluation selon la gestion du risque qualité conclue à un impact négligeable, en considérant l’inclusion du lot dans le suivi de stabilité. Une modification de l’AMM peut être requise pour poursuivre la fabrication.
La seconde est la cause. Les pièces à réunir : le dossier de lot, les enregistrements des équipements et de l’environnement, les pistes d’audit des systèmes informatisés, les entretiens avec les personnes présentes, et les déviations passées qui ressemblent (même équipement, même étape, même produit). Ce dernier point fait souvent la différence : trois déviations « isolées » sur la même étape en un an ne sont pas isolées, et la CAPA doit viser la tendance.
Reste l’erreur humaine. Un billet de La Vague, la revue de l’association A3P, le rappelait en janvier 2023 : conclure à l’erreur humaine et rappeler la consigne prend cinq minutes, alors que la procédure était parfois impossible à respecter avec le local, l’équipement ou la rédaction existants. Le même billet comptait l’absence de traitement des déviations parmi les causes principales d’injonction en inspection. Le guide exige que l’erreur humaine soit justifiée ; la question utile devient donc : qu’est-ce qui, dans le poste, l’a rendue possible ?
La CAPA : décider, suivre, prouver qu’elle a marché
Le glossaire de l’ICH Q10 reprend les définitions de l’ISO 9000 : l’action corrective élimine la cause d’une non-conformité détectée, pour en éviter la récurrence ; l’action préventive élimine la cause d’une non-conformité potentielle, pour en éviter l’occurrence. Une investigation donne souvent les deux : corriger l’équipement qui a dérivé, et vérifier ses jumeaux.
Chaque CAPA porte un responsable, une échéance, un livrable attendu et, surtout, un critère d’efficacité fixé au moment où elle est décidée : quel indicateur, mesuré comment, sur combien de lots ou de mois. Il est courant de fermer l’investigation à son approbation et de planifier la vérification d’efficacité comme un engagement distinct. C’est tenable, à condition que cette vérification ait une date, un responsable, et qu’une récidive rouvre le sujet.
Une CAPA qui change un procédé, une méthode, un équipement, une spécification ou une procédure passe par la gestion des changements : évaluation prospective et approbation avant la mise en œuvre, en tenant compte de la notification ou de l’approbation réglementaire quand elle est nécessaire, puis évaluation après la mise en œuvre pour confirmer que les objectifs de qualité sont atteints sans effet délétère sur le produit (point 1.4). L’urgence d’une CAPA ne dispense pas du contrôle des changements.
La procédure mise à jour : approbation, versions, formation
La plupart des CAPA finissent dans une procédure, un mode opératoire ou un enregistrement révisés. Le chapitre 4 encadre ce geste. Les documents qui contiennent des instructions sont approuvés, signés et datés par les personnes autorisées, identifiables de façon unique, avec une date de prise d’effet définie (4.3) ; les documents du système qualité sont régulièrement révisés et tenus à jour (4.5) ; toute correction est signée, datée, et laisse lire la mention d’origine (4.9). Ces exigences valent pour le papier comme pour l’électronique, et un système hybride définit ses documents maîtres et ses copies officielles (4.1).
En pratique, une révision bien tenue porte sa justification (la déviation et la CAPA qui l’ont déclenchée), le suivi des modifications, la liste des documents liés à mettre à jour en même temps, et la formation des personnes concernées avant la date de prise d’effet : le chapitre 1 demande que les procédures soient mises en œuvre correctement et que les opérateurs soient formés dans ce sens. Les anciennes versions sont retirées des postes et archivées.
La vérification d’efficacité ferme la boucle : la nouvelle version est-elle appliquée, et l’écart a-t-il disparu ? Si la même déviation revient, la CAPA n’a pas marché, et l’investigation reprend là où elle s’était arrêtée.
Ce qu’un agent IA peut préparer, et ce qui reste au pharmacien responsable
L’annexe 11 du guide s’applique à toutes les formes de systèmes informatisés utilisés dans le cadre d’activités relevant des BPF, et demande que l’application soit validée ; sa version en vigueur date de janvier 2011. Une révision de l’annexe 11 et du chapitre 4, et une nouvelle annexe 22 consacrée à l’intelligence artificielle, ont été soumises à consultation du 7 juillet au 7 octobre 2025 ; au 2 novembre 2026, aucune n’est adoptée. Le projet d’annexe 22 écartait l’IA générative et les grands modèles de langage des applications BPF critiques ; l’Agence européenne des médicaments indique que la consultation a fait apparaître un soutien à leur possible ouverture, et qu’elle en examine encore les conséquences.
La conséquence pratique est simple. vOSagents n’est pas un système informatisé validé au sens des BPF : son agent ne tient pas l’enregistrement, et rien de ce qu’il produit ne vaut enregistrement, approbation ou signature. Il prépare, hors de l’enregistrement, des projets que l’assurance qualité relit sur pièces avant de les reporter dans votre système qualité, papier ou électronique.
Dans le service Qualité et vigilance, à partir de vos procédures, des chapitres du guide et de vos investigations passées déposés comme documents de référence, il prépare : la chronologie d’un événement, à partir des pièces que vous déposez dans le projet de l’investigation ; la liste des faits à vérifier et des personnes à entendre ; le plan d’investigation selon votre procédure, écrite une fois comme procédure de l’agent ; le projet de rapport dans votre trame ; le projet de révision d’une procédure, avec le tableau des modifications et leur justification ; le plan de vérification d’efficacité ; le tableau des tendances à partir d’un export de votre registre. Il cite le document qu’il applique, et dit ce qu’il ne trouve pas. Avant d’y déposer des données de fabrication, lisez la page Sécurité et confidentialité : elle nomme les prestataires qui les traitent et leurs zones de traitement.
Ce qui ne se délègue pas : la classification de la déviation, la conclusion sur l’impact, la décision de déclarer un défaut qualité, l’approbation des CAPA et de leur clôture, l’approbation d’une procédure, la certification des lots. Le pharmacien responsable organise et surveille l’ensemble des opérations pharmaceutiques de l’entreprise (article R. 5124-36 du Code de la santé publique), la personne qualifiée certifie les lots, l’assurance qualité approuve. L’agent ne lit votre système qualité électronique ou votre LIMS que s’ils figurent parmi les connecteurs disponibles et que vous les avez reliés ; sinon, il travaille sur les exports que vous lui confiez.